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孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）又稱孤獨癥或自閉癥，是以社交功能受損和刻板重復行為為核心癥狀的一類發育障礙性疾病，影響世界上近1%的人口，成為全球重大公共衛生問題。孤獨癥患兒通常在嬰幼兒早期發病，癥狀持續終身，絕大部分患者無法獨立生活。由于對孤獨癥核心癥狀的病理機制缺乏了解，目前尚無有效藥物進行臨床干預。
2022年4月6日，復旦大學附屬婦產科醫院王紅艷教授團隊/生命科學學院公曉紅副教授在Nature旗下精神疾病領域國際學術期刊Molecular Psychiatry以Article形式在線發表了題為A recurrent SHANK1 mutation implicated in autism spectrum disorder causes autistic-like core behaviors in mice via downregulation of mGluR1-IP3R1-calcium signaling的文章。該研究通過遺傳改造的小鼠模型解析病源性突變的致病效應，揭示了孤獨癥核心癥狀的分子機制。
據報道SHANK基因家族的SHANK2和SHANK3基因與孤獨癥密切相關，但是SHANK1基因由于其基因敲除小鼠缺乏孤獨癥樣表型而被長期忽視。研究人員對孤獨癥病例及對照人群進行測序篩查時，發現SHANK1基因編碼區在兩個獨立病例中重復了相同的錯義突變c.2621G> A (p.R874H)，生物信息學分析和體外細胞實驗均顯示該突變具有強致病性。為了在體內水平確認并系統研究該突變對孤獨癥的致病性，研究人員構建了同源突變敲入小鼠模型（Shank1 R882H-KI），且鑒定到社交障礙和刻板重復行為這兩個孤獨癥樣核心癥狀表型。該項研究全面整合模型小鼠行為學評估、神經影像學定位受累腦區、神經元形態及突觸結構到相關信號及功能蛋白的分子變化，從不同層次全面闡明孤獨癥核心癥狀的重要分子機制。
在敲入小鼠的行為學評估上，研究人員發現Shank1 R882H-KI小鼠模型僅表現孤獨癥樣核心癥狀即社交障礙和刻板重復行為，而沒有焦慮樣行為、運動異?；驅W習和記憶障礙等共患癥狀，這在ASD相關錯義突變KI小鼠模型中是首次發現?？紤]到共患癥狀本身會干擾孤獨癥樣核心癥狀的評估，Shank1 R882H-KI小鼠無疑是探索孤獨癥核心癥狀決定性分子事件的理想模型。
Shank1 R882H-KI小鼠具有社交缺陷和刻板重復行為
繼而研究人員借助活體結構磁共振成像鎖定了Shank1 R882H-KI小鼠腦結構變化的關鍵腦區為額葉、海馬和小腦。通過定量蛋白質組學和免疫印跡實驗分析和驗證，發現在這三個關鍵腦區出現一致性的mGluR1-IP3R1-calcium信號通路的顯著下調，其中Homer蛋白為mGluR1受體識別Shank1蛋白所必須，額葉（Homer2）、海馬（Homer1）和小腦（Homer3）三個腦區中特異性高表達的Homer蛋白均分別顯著下調。既往研究發現并重視離子型谷氨酸受體在孤獨癥發病中的作用，本研究結果首次明確了代謝型谷氨酸受體－鈣信號活性下調是孤獨癥核心癥狀的關鍵分子事件，對孤獨癥的致病機理理解又邁進一大步。同時敲入小鼠表現出異常的神經細胞結構和功能：樹突棘長度和寬度減小，樹突棘密度降低，突觸后致密區（PSD）形態改變，海馬長時程興奮（LTP）受損、基礎興奮性傳遞減弱。
Shank1 R882H-KI小鼠額葉、海馬和小腦的mGluR1-IP3R1-calcium通路下調
該研究不僅揭示了mGluR1-IP3R1-calcium信號通路在孤獨癥的致病機理中發揮關鍵作用，為針對孤獨癥核心癥狀的藥物干預提供了潛在靶點。而且，Shank1 R882H-KI小鼠遺傳與核心癥狀的精確對應關系，為孤獨癥核心癥狀的精準防控提供了可靠的動物模型。同時，這一人源致病性點突變小鼠模型的疾病表型充分闡明了Shank1基因是重要的孤獨癥致病基因。
復旦大學附屬婦產科醫院博士后秦越和上海精神衛生中心杜亞松主任為該論文第一作者。復旦大學王紅艷教授和公曉紅副教授為該論文的通訊作者。中科院神經科學研究所仇子龍團隊、復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰/張孝勇團隊、復旦大學腦科學研究院張玉秋團隊和楊振綱團隊在本研究中給予重要支持。
